技術(shù)文章
TECHNICAL ARTICLES1.多肽藥物優(yōu)劣勢(shì)分析
從天然提取到人工合成,多肽作為一類(lèi)新藥,在臨床應(yīng)用和生產(chǎn)制備上均顯示出的*性。首先在臨床上與重組蛋白藥、單抗藥類(lèi)似,具有特異性強(qiáng)、療效好等優(yōu)勢(shì);其次,多肽藥物在生產(chǎn)制備方式上接近小分子化藥,具有純度高、質(zhì)量可控且結(jié)構(gòu)容易確定等特點(diǎn),所以目前多肽治療已被認(rèn)為是具有高選擇性,有效且相對(duì)安全的潛在療法。
雖然多肽藥物前景喜人,但是也具有一定的局限性,目前限制多肽藥物使用的問(wèn)題隨著新技術(shù)的不斷開(kāi)發(fā),也逐漸解決了一些掣肘問(wèn)題,為繼續(xù)進(jìn)行多肽新藥研發(fā)提供了有力保障。
2.多肽藥物研究進(jìn)展
隨著對(duì)多肽研究的不斷深入以及生物醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷突破,我國(guó)在多肽藥物的研發(fā),不僅僅局限在制劑層面的內(nèi)卷,更從臨床需求出發(fā)、從差異化的角度進(jìn)行布局研發(fā),是全新的創(chuàng)新,是更高層次的創(chuàng)新。近年來(lái)我國(guó)肽類(lèi)藥物創(chuàng)新領(lǐng)域出現(xiàn)了多功能肽、多肽偶聯(lián)藥物、高通量篩選技術(shù)等等。
2.1 多功能肽
定義:多功能肽是將兩種或兩種以上多肽序列偶合,具有靶向多個(gè)靶點(diǎn)、具備多種藥理活性、形成不同機(jī)制間的協(xié)同增效和具備更好安全性的多肽分子。多功能肽根據(jù)分子類(lèi)型可分為多功能融合肽、多功能連接肽、多功能嵌合肽、多功能訂書(shū)肽、多功能環(huán)肽、雙環(huán)肽等
首先,基于已有知識(shí)/經(jīng)驗(yàn),設(shè)計(jì)一系列的起始化合物,然后根據(jù)這些起始化合物可能具有的高選擇性、中等選擇性(在第二個(gè)目標(biāo)上具有低活性或無(wú)活性)或非選擇性(具有不期望的活性),按照高選擇性“設(shè)計(jì)入"、中等選擇性的“平衡"改造、非選擇性的“設(shè)計(jì)出"的策略,進(jìn)行多輪的篩選,最終實(shí)現(xiàn)平衡活性比,優(yōu)化選擇性,優(yōu)化理化性質(zhì),特別是優(yōu)化吸附、分布、代謝、排泄和毒性(ADME-T)。
2.2 多肽偶聯(lián)藥物
定義:多肽偶聯(lián)藥物(PDC)一般是由靶向肽、細(xì)胞毒性藥物和連接子(Linker)三部分構(gòu)成,是將靶向肽作為靶向給藥載體,與毒性藥物分子共價(jià)偶聯(lián),增強(qiáng)藥物的靶向性,其中連接子的選擇對(duì)于PDC藥物能否穩(wěn)定達(dá)到靶向部位具有重要的影響。
優(yōu)勢(shì):多肽偶聯(lián)藥物PDC與與ADC相似的結(jié)構(gòu),是一種新型的偶聯(lián)藥物,但是與ADC相比,它們易于合成,并提供明確且具有成本效益的靶向治療。結(jié)構(gòu)修飾可以很容易地引入,支持合理的藥物設(shè)計(jì),以提高生物利用度、結(jié)合親和力和穩(wěn)定性。脂質(zhì)/脂肪酸的摻入增強(qiáng)了肽的親脂性,從而可以通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤滲透和細(xì)胞攝取來(lái)調(diào)整半衰期和生物利用度。多肽也適用于組合藥物發(fā)現(xiàn),并支持候選結(jié)構(gòu)的體外高通量篩選,以便識(shí)別具有藥效學(xué)特性的多肽。此外,肽具有較低的固有免疫原性。具有提高化療藥物的療效,克服化療藥物的循環(huán)半衰期短和脫靶副作用等優(yōu)勢(shì)。
研發(fā)策略:選多肽偶聯(lián)藥物(PDC)中的靶向多肽種類(lèi)較多,主時(shí)要分為兩大類(lèi),分別為細(xì)胞靶向肽和細(xì)胞穿透肽。擇連接體(Linker)是為了允許足夠的循環(huán)時(shí)間,使藥物到達(dá)其目標(biāo)細(xì)胞。因此,PDC應(yīng)足夠穩(wěn)定,使肽、連接物和藥物在到達(dá)靶細(xì)胞之前不會(huì)被裂解或代謝,并使足夠濃度的PDC到達(dá)靶細(xì)胞,從而提高藥物殺滅腫瘤的效果。
代表性的在研PDC適應(yīng)癥與國(guó)內(nèi)略有差異,但是種類(lèi)繁多,未來(lái)市場(chǎng)規(guī)模龐大,行業(yè)發(fā)展前景廣闊。除此之外,隨著對(duì)偶聯(lián)藥物的深入研究,新型偶聯(lián)藥物類(lèi)型不斷涌現(xiàn),比如PRC(多肽-放射性核素偶聯(lián)物)、POC(多肽-核酸藥物偶聯(lián)物)、PAC(多肽抗體偶聯(lián)物)等。
2.3 細(xì)胞穿膜肽
研發(fā)策略:細(xì)胞穿膜肽因其能夠攜帶多肽、蛋白質(zhì)、核酸等進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部,所以成為以胞內(nèi)分子為靶標(biāo)的藥物遞送技術(shù)發(fā)展的重要工具,并為靶向治療提供了新的研究思路。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展,細(xì)胞穿膜肽在疾病診斷、新藥研發(fā)和提高藥物療效領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景。
2.4 多肽疫苗
定義:多肽疫苗是按照病原體抗原基因中已知或預(yù)測(cè)的某段抗原表位的氨基酸序列,通過(guò)化學(xué)多肽合成技術(shù)制備的疫苗。多肽疫苗原理示
病原多肽引起的T細(xì)胞應(yīng)答機(jī)制如下圖所示,T細(xì)胞的表位特異性由T細(xì)胞受體(TCR)介導(dǎo),TCR能結(jié)合于I類(lèi)或II類(lèi)MHC(主要組織相容性復(fù)合體)上的“肽結(jié)合溝"處,而MHC又位于抗原呈遞細(xì)胞(APC)上。當(dāng)抗原被APC內(nèi)化和蛋白水解后,形成短肽(I類(lèi)MHC長(zhǎng)度為8-11個(gè)殘基,II類(lèi)MHC長(zhǎng)度為11-30個(gè)殘基)加載到MHC上并呈現(xiàn)在APC表面。T細(xì)胞/APC聯(lián)結(jié)處的多種蛋白能協(xié)調(diào)和編排T細(xì)胞的克隆。
多肽疫苗是目前疫苗研究的重要方向,已經(jīng)針對(duì)艾滋病病毒、丙肝病毒、腫瘤細(xì)胞以及近年來(lái)的的多肽疫苗進(jìn)行了研發(fā)。據(jù)不統(tǒng)計(jì),已上市的多肽疫苗共58種(截至2022年4月25日),已然取得了良好的成績(jī),不過(guò)仍有許多問(wèn)題需要進(jìn)一步優(yōu)化或解決,包括表位的優(yōu)化選擇、表位優(yōu)化連接、合適的佐劑研發(fā)和載體應(yīng)用等。國(guó)內(nèi)進(jìn)行多肽疫苗研發(fā)的公司有翰宇藥業(yè)、前沿生物、康樂(lè)衛(wèi)士等。
2.5 高通量篩選技術(shù)
再比如,南京安吉生物的高通量全新靶點(diǎn)與微肽發(fā)現(xiàn)技術(shù),是基于自研算法精準(zhǔn)預(yù)測(cè),快速批量發(fā)掘發(fā)現(xiàn)全新人類(lèi)內(nèi)源性微肽及其結(jié)合蛋白,發(fā)現(xiàn)全新藥物靶標(biāo),并設(shè)計(jì)產(chǎn)生“first-in-class"的多肽藥物分子,推進(jìn)臨床前研究。該項(xiàng)技術(shù)是南京安吉生物擁有,也是目前的高通量全新微肽發(fā)現(xiàn)技術(shù)。
此外,還包括噬菌體展示、內(nèi)含肽介導(dǎo)的肽和蛋白質(zhì)的環(huán)化、mRNA展示等技術(shù)。涉及的公司主要有PeptiDream、Bicycle Therapeutics、中晟全肽、安吉生物等。
3.1 國(guó)際多肽藥物
根據(jù)QYResearch統(tǒng)計(jì):多肽藥物市場(chǎng)規(guī)模在2010年約為152億美元,到2018年已達(dá)到285億美元,復(fù)合年均增長(zhǎng)率為8.17%。據(jù)估計(jì),多肽藥物市場(chǎng)規(guī)模的增速約為藥物市場(chǎng)規(guī)模整體增速的2倍,預(yù)計(jì)未來(lái)多肽藥物市場(chǎng)將以7.9%的年均復(fù)合增長(zhǎng)率增長(zhǎng),在2027年市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到495億美元水平。
而在市場(chǎng)區(qū)域分布方面,據(jù)Reseach Nester統(tǒng)計(jì),美國(guó)是多肽藥物最主要的,其次是歐洲占比15%。預(yù)計(jì)亞洲地區(qū)未來(lái)將是多肽藥物市場(chǎng)增長(zhǎng)的地區(qū),因?yàn)閬喬貐^(qū)具有龐大的患者群體、不斷增長(zhǎng)的臨床需求以及對(duì)創(chuàng)新治療的日益關(guān)注,將推動(dòng)亞太地區(qū)多肽治療市場(chǎng)的快速增長(zhǎng)。
3.2 中國(guó)多肽藥物行業(yè)背景
為了響應(yīng)國(guó)家和政府的號(hào)召,多肽藥物研發(fā)能夠成為當(dāng)下的熱點(diǎn),也是順勢(shì)而為。
3.3 中國(guó)多肽藥物市場(chǎng)概況
中國(guó)是一個(gè)制藥大國(guó),但是很多藥企在多肽藥物領(lǐng)域以原料藥和仿制藥為主。近年來(lái),隨著多肽藥物研發(fā)熱情日趨火熱,很多本土制藥企業(yè)也在從傳統(tǒng)仿制藥企向創(chuàng)新藥企轉(zhuǎn)型,持續(xù)不斷的突破,深入布局。
中國(guó)多肽行業(yè)起步較北美等發(fā)達(dá)國(guó)家晚,且國(guó)內(nèi)從事多肽藥物研發(fā)生產(chǎn)的企業(yè)數(shù)量雖多,但規(guī)模小、市場(chǎng)集中度低,同業(yè)競(jìng)爭(zhēng)異常激烈。近年來(lái),隨著國(guó)內(nèi)加大對(duì)多肽藥物的研發(fā)投入,以諾華制藥、美國(guó)賽生、瑞士輝凌和默克雪蘭諾等為代表的外資企業(yè),雖然依舊占據(jù)主導(dǎo)地位,但本土的翰宇藥業(yè)、中肽生化、雙成藥業(yè)、安吉生物、天吉生物、中晟全肽等以多肽藥物研發(fā)為特色的企業(yè)也正在緩慢崛起。
根據(jù)弗若斯特沙利文的資料,截至2020年底,市場(chǎng)約有80種獲批肽類(lèi)藥物,約440種處于進(jìn)行中的臨床試驗(yàn),另有400-600種正在進(jìn)行臨床前研究。在肽類(lèi)藥物研究如火如荼的當(dāng)下,
4.國(guó)內(nèi)多肽藥物研發(fā)進(jìn)展
隨著多肽藥物的快速發(fā)展,國(guó)內(nèi)多肽藥物研發(fā)也在穩(wěn)步前進(jìn)。據(jù)不統(tǒng)計(jì),目前我國(guó)在研的多肽創(chuàng)新藥約有80項(xiàng),其中代謝領(lǐng)域項(xiàng)目最多,有31項(xiàng);腫瘤/免疫系統(tǒng)領(lǐng)域位居第二,共有23項(xiàng);其次為抗感染領(lǐng)域,共有10項(xiàng);其它領(lǐng)域還包括中樞神經(jīng)、骨科、心血管、呼吸系統(tǒng)、眼科、消化系統(tǒng)和內(nèi)分泌等,多肽創(chuàng)新藥項(xiàng)目分別為4項(xiàng)、4項(xiàng)、3項(xiàng)、2項(xiàng)、1項(xiàng)、1項(xiàng)和1項(xiàng)。
我國(guó)在研多肽創(chuàng)新藥所處治療領(lǐng)域情況(不統(tǒng)計(jì))
我國(guó)多肽在研多肽創(chuàng)新藥臨床階段情況(不統(tǒng)計(jì))
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